Хронический миелоидный лейкоз у детей

Под ред.: Киргизова К.И., Заместителя директора (НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) по научной и образовательной работе, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, к.м.н.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – это злокачественное заболевание крови и костного мозга, которое крайне редко возникает в детском возрасте. Тем не менее, об этой хронической форме лейкоза у детей также нужно знать.

Что такое ХМЛ?

ХМЛ — это форма лейкоза, которая характеризуется ускоренным и нерегулируемым размножением миелоидных клеток в костном мозге с их накоплением в крови. В научной литературе ХМЛ также встречается под названием хроническая миелоидная или миелогенная лейкемия, хронический миелоцитарный лейкоз.

Уникальная особенность ХМЛ — наличие в опухолевых клетках так называемой «филадельфийской хромосомы» и химерного гена BCR-ABL. Именно выявление Ph-хромосомы или гена BCR-ABL позволяет поставить диагноз ХМЛ.

В отличие от других форм миелоидного лейкоза ХМЛ в детском возрасте встречается крайне редко: примерно 1 случай на 1 млн (0,7 случаев на 1 млн у детей в возрасте от 1 года до 14 лет и 1,2 случая на 1 млн у подростков).

Точные причины развития хронической формы миелоидного лейкоза на данный момент не установлены. Ученые обсуждают роль различных факторов: ионизирующего излучения, инфекций и токсинов – однако четкой взаимосвязи пока не выявлено.

Симптомы ХМЛ

Будучи хроническим заболеванием, ХМЛ (в отличие от острых форм лейкоза) развивается достаточно медленно и, на начальной стадии, зачастую практически бессимптомно3. Более того, во многих случаях ХМЛ обнаруживается случайно, в результате сдачи обычных анализов крови.
Однако некоторые пациенты могут жаловаться на следующие симптомы:

общее ухудшение самочувствия;
усталость и утомляемость даже от привычных нагрузок;
потерю аппетита и/или веса;
чувство распирания в животе;
в некоторых случаях – анемию, тромбоцитоз.

При физикальном обследовании обычно выявляется спленомегалия – характерное увеличение размеров селезенки.

Стадии ХМЛ

Согласно принятой в международном сообществе классификации ХМЛ подразделяется на 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания.
Хроническая фаза (ХФ) – это наиболее распространенная, начальная фаза ХМЛ, которая может длиться до нескольких лет. Она характеризуется присутствием в костном мозге менее 10% бластных клеток и хорошими прогнозами. ХФ составляет до 94% впервые диагностированных случаев ХМЛ.
Фаза акселерации (ФА) – определяется у 3-5% первичных пациентов с ХМЛ, либо развивается при прогрессировании заболевания. На этой стадии количество бластных клеток увеличивается до 10–29%, а также могут быть обнаружены дополнительные хромосомные аберрации (помимо филадельфийской хромосомы) 3,6. Реакция на терапию может быть хуже, чем при ХФ.
Бластный криз (БК) – наиболее агрессивная стадия ХМЛ, которая наблюдается у 1-2% пациентов с ХМЛ. Количество бластных клеток в периферической крови или костном мозге составляет более 30%. К сожалению, на этой стадии прогноз относительно продолжительности жизни является весьма неблагоприятным. Точные причины развития бластного криза при хроническом лейкозе пока не выявлены.

Диагностика ХМЛ

Как мы уже говорили, диагноз ХМЛ может быть окончательно установлен только при выявлении специфической генетической аномалии: химерного гена BCR-ABL. Однако существует ряд других процедур, которые входят в клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической формы миелоидного лейкоза. Они позволяют более точно установить стадию заболевания, оценить степень его распространения и определить тактику лечения.

Сбор анамнеза и физикальное обследование

При первичном обращении пациента с подозрением на ХМЛ врач должен провести осмотр кожи и слизистых оболочек, пальпировать (прощупать) периферические лимфоузлы и собрать анамнез, оценив следующие параметры:

наличие опухолевой интоксикации: есть ли слабость, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура;
наличие опухолевой пролиферации (разрастания): есть ли боль и чувство тяжести в подреберьях;
анемический синдром: общая слабость, одышка, утомляемость, бледность, тахикардия;
и другие возможные симптомы.

Анализы крови

При подозрении на ХМЛ необходимо сдать общий (клинический) анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением уровня тромбоцитов, а также общетерапевтический биохимический анализ крови. Это помогает верифицировать диагноз и оценить функционирование различных органов и систем организма.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования

Цитогенетический анализ (кариотип) рекомендовано проводить при установлении диагноза ХМЛ и при оценке эффективности назначенной терапии. Он позволяет подтвердить наличие транслокации филадельфийской хромосомы и, при необходимости, уточнить тактику лечения. При неинформативности цитогенетического исследования выполняется молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH-метод), которое позволяет выявить химерный ген BCR-ABL.

Цитологическое исследование

При установлении диагноза ХМЛ рекомендуется также проводить цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет миелограммы). Эта процедура помогает определить стадию заболевания и, соответственно, подобрать или скорректировать тактику и протоколы лечения.

Дополнительные исследования

В фазе акселерации или на стадии бластного криза также могут проводиться дополнительные исследования, помогающие определить оптимальную тактику терапии:

цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга (при бластозе более 30%);
иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге (при бластозе более 30%);
определение HLA-антигенов при наличии родственных доноров костного мозга либо молекулярногенетическое исследование гистосовместимости для подбора неродственного донора.

Лечение ХМЛ

В настоящее время основным методом и «золотым стандартом» лечения ХМЛ считается таргетная терапия – введение препаратов, которые воздействуют целенаправленно на опухолевые клетки, не затрагивая здоровые. ХМЛ является одним из первых видом рака, для борьбы с которым еще в начале 2000-х годов начали эффективно применять таргетную терапию.

Таргетная терапия при ХМЛ

Основным средством лечения при таргетной терапии являются так называемые ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) – препараты, которые воздействуют непосредственно на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки. К наиболее часто используемым ИТК относятся иматиниб, дазатиниб, нилотиниб и бозотиниб.

Важным условием таргетной терапии ХМЛ является принцип непрерывного и постоянного воздействия на опухолевые клетки – длительный ежедневный прием ИТК. Кроме того, необходим регулярный контроль результатов лечения. Он помогает оценить риски развития резистентности к выбранному препарату и необходимость своевременного переключения на следующую линию терапии.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток при ХМЛ

В данный момент аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) не является основным методом лечения ХМЛ. К ней прибегают в тех случаях, когда у пациента наблюдается устойчивость к ИТК, а также при лечении продвинутых фаз ХМЛ. В этих ситуациях аллоТГСК остается единственным методом лечения ХМЛ – однако ее применение возможно лишь при наличии подходящего донора.

И, пожалуй, последнее, что важно знать о ХМЛ и перспективах его лечения: недавние исследования показали, что ожидаемая продолжительность жизни пациентов с ХМЛ, проходящих таргетную терапию с использованием ИТК, близка к ожидаемой продолжительности жизни населения в целом. Это отличные новости, которые говорят о том, что медицина не стоит на месте и постоянно ищет и совершенствует методы лечения онкозаболеваний – давая надежду тем, кому пришлось с ними столкнуться.

Список использованной литературы

1. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):294–316. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316

2. Suttorp M., Metzler M. and Millot F. Horn of plenty: Value of the international registry for pediatric chronic myeloid leukemia. World J Clin Oncol. 2020 Jun 24; 11(6): 308–319. PMID: 32874947

3. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга «Национальное гематологическое общество», Клинические рекомендации «Хронический миелолейкоз», 2020 г.

4. Flis S. and Chojnacki T. Chronic myelogenous leukemia, a still unsolved problem: pitfalls and new therapeutic possibilities. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 825–843. PMID: 30880916

5. Bavaro L., Martelli M., Cavo M. and Soverini S. Mechanisms of Disease Progression and Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Chronic Myeloid Leukemia: An Update. Int J Mol Sci. 2019 Dec; 20(24): 6141. PMID: 31817512

6. Suttorp M., Millot F., Sembill S., Deutsch H. and Metzler M. Definition, Epidemiology, Pathophysiology, and Essential Criteria for Diagnosis of Pediatric Chronic Myeloid Leukemia. Cancers (Basel). 2021 Feb; 13(4): 798. PMID: 33672937

7. Davis A.S., Viera A.J., Mead M.D. Leukemia: an overview for primary care. Am Fam Physician. 2014 May 1;89(9):731–-8. PMID: 24784336.

8. Muselli F., Peyron J.-F. and Mary D. Druggable Biochemical Pathways and Potential Therapeutic Alternatives to Target Leukemic Stem Cells and Eliminate the Residual Disease in Chronic Myeloid Leukemia. Int J Mol Sci. 2019 Nov; 20(22): 5616. PMID: 31717629

9. Sampaio M.M., Santos M.L., Marques H.S. and others, Chronic myeloid leukemia-from the Philadelphia chromosome to specific target drugs: A literature review. World J Clin Oncol. 2021 Feb 24; 12(2): 69–94. PMID: 33680875

10. Minciacchi V., Kumar R. and Krause D. Chronic Myeloid Leukemia: A Model Disease of the Past, Present and Future. Cells. 2021 Jan; 10(1): 117. PMID: 33435150

Программа La Fondation La Roche-Posay (Ля Фондейшн Ля Рош Позэ) и CCI (Международная Ассоциация по борьбе с детским раком) прилагают все усилия, чтобы гарантировать, что предоставленная информация является точной и актуальной на момент публикации. Мы не несем ответственность за информацию, предоставленную третьими лицами, в т.ч. теми, на которых ссылаемся или выделили в данной публикации. Информацию в данной публикации следует использовать как дополнение к соответствующим профессиональным консультациям в ваших конкретных обстоятельствах.